癌症基因診斷—由BRCA1/ BRCA2乳癌基因檢測談起
原台大醫院基因醫學部主治醫師蘇怡寧 (現任禾馨婦產科暨慧智臨床基因醫學實驗室-執行長)
癌症基因的檢測，在於及早發現病灶：
楔子：隨著分子生物醫學的進步，對於癌症的了解愈多，目前已發現許多癌症和基因之突變有關，因此如能及早偵測出可能基因之突變，就能夠有機會及早發現病灶，及時處理。
在後基因體時代的今天，已有愈來愈多的疾病被發現和遺傳因子有關。當人類的基因被解開時，意味著對疾病的診斷、預防及治療進入新紀元。特別是對癌症這類疾病而言，遺傳物質的差異對疾病的發生率、疾病的臨床過程、以及對不同治療的反應程度都將有一定程度的影響。目前診斷癌症主要是依據臨床徵候、身體檢查、血清腫瘤標記的檢測及一些精密儀器，但當腫瘤被發現時，多數患者可能已是癌症末期或癌細胞已擴散至身體其他部位，此種情況之下，病人存活率並不高。因此，如何早期發現以提高存活率，乃是一重要之課題。隨著分子生物醫學的進步，對於癌症的了解愈多，目前已發現許多癌症和基因之突變有關，因此如能及早偵測出可能基因之突變，就能夠有機會及早發現病灶，及時處理。
何謂乳癌基因? 乳癌基因BRCA1與BRCA2的風險又是甚麼?
舉例來說，乳癌是女性最常見的侵入性癌症，終其一生得到乳癌的風險是八分之一，約有 10-15% 的乳癌是家族遺傳性，而 3-8% 的患者是肇因於BRCA1與BRCA2基因突變。這兩個基因主要與細胞增生的調控相關，這些家族性乳癌患者約半數在 40 歲前就發現罹患乳癌，相較一般女性在四十歲前罹患乳癌之機率只有 5%，這些家族性乳癌患者罹患乳癌之平均年齡比一般婦女提早約十年。根據歐美國家之統計，在一般族群裡，兩百人中約有一人帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因之突變，而在具有家族性或早發性乳癌之族群中，BRCA1 或 BRCA2 基因之突變發生率，更高達 30%~50% 不等。女性如具有 BRCA1 基因之突變，有 80% 在70歲前會罹患乳癌，63% 在 70歲前會罹患卵巢癌；如具有 BRCA2 基因之突變，有 80% 在 70歲前會罹患乳癌，男性有 5%在 70歲前會罹患乳癌。有鑑於此，乳癌 BRCA1/BRCA2基因檢驗確有其必要性。
哪些人需要做乳癌基因?
BRCA1 或 BRCA2基因的突變皆為自體顯性遺傳，在家族性乳癌/卵巢癌症候群中，一旦 BRCA1或BRCA2基因產生突變，其家族子代中所有成員皆有 50%之機會帶有此突變基因。在這些家族中，乳癌會不斷侵襲這些家族的家屬，像母親、姐妹、女兒、祖母或姨媽等(男性也會發生)。同時，這些家族罹患卵巢癌、子宮內膜癌的比例也相對地提高。所以，一旦有下列情況時，代表其所罹患癌症極有可能與BRCA1及BRCA2之基因突變有關連，屬於高危險群，強烈建議必須接受乳癌 BRCA1/BRCA2 基因檢驗：(1)二等親內同一人先後罹患乳癌及卵巢癌，(2)家族中有二個或二個以上一等親的家族成員罹患乳癌，其中一人在50歲前發病，(3)家族中有男性罹患乳癌，(4)三個以上的一等親被診斷為乳癌患者，(5)一等親和二等親中有人罹患乳癌有人罹患卵巢癌，(6) 一等親罹患雙側乳癌，(7)二等親以內有兩個以上罹患卵巢癌。
BRCA1與BRCA2是如何產生基因突變?
在 BRCA1 及 BRCA2 之基因檢驗中，由於 BRCA1 及 BRCA2 之基因突變絕大部分不是大段基因的缺失，而是少數幾個或單一核苷酸的突變所引起的，而且不同家族中之突變點皆不相同，目前世界上已發現至少發現超過八百種以上不同之突變點。針對此類基因突變檢測，DNA序列分析乃是最基本且是最重要的，但是其高昂之費用使得此項基因檢驗無法普及，只能停留在研究階段而無法提供於臨床服務。因此，如何能快速偵測出序列中微小之變異，乃變得極為關鍵。在台灣，臺大醫院基因醫學部直至目前，已率先於亞洲地區推出此項 BRCA1 及 BRCA2 之基因檢驗服務，並成功地在一百零四個台灣本土具家族性乳癌病史之家族中，正確檢驗出二十五個不同種類之突變點，分別屬於 BRCA1 及 BRCA2 之突變，而新發現之突變點，仍正隨著檢驗工作之不斷進行而增加。
乳癌高風險群，檢測出BRCA1與BRCA2後，又該如何預防?我應該做預防性切除乳房或卵巢嗎?
對於 BRCA1 及 BRCA2 基因而言，由於不論 BRCA1 或 BRCA2 基因皆為自體顯性遺傳，因此，有家族性乳癌病史之患者建議接受基因檢測，釐清是否具有 BRCA1 或 BRCA2 的基因突變。如果家族中罹患乳癌的患者的確帶有突變基因，則家族成員皆可以透過基因診斷比對突變點位以找出罹患乳癌的高危險群，這些帶有突變基因但尚未發生乳癌的家族成員在滿25歲以後應該每六個月與進行乳房檢查，每年接受乳房攝影甚至核磁共振掃描，30歲以後每六個月檢測血清卵巢癌腫瘤指標 CA-125以及陰道超音波檢查。除此之外，更可以考慮接受預防性兩側乳房切除術或預防性兩側卵巢切除術以降低乳癌及卵巢癌發生之機率。在停經前的婦女進行預防性乳房切除會降低90%發生賀爾蒙受體陽性的乳癌，而在40歲前接受預防性卵巢切除者，可以降低50%罹患乳癌的風險；如果未帶因，則其罹患乳癌的機率幾乎跟常人一樣，可讓受檢者稍微遠離乳癌的陰影。另外，對於已罹患乳癌的患者，尤其是40歲以前發病的早發性乳癌患者，也應考慮接受基因檢測，了解未來乳癌復發或併發卵巢癌的可能性，以提供作為治療之參考。
乳癌基因與標靶藥物HER2基因又有何相關?
此外，隨著基因醫學的進步與分子生物科技的蓬勃發展，基因晶片對於癌症預後的判斷也扮演了相當的角色，可以把癌症患者根據分子基因的特性分成不同的亞型、疾病惡性程度、預測疾病進展速度以及預後。過去乳癌手術切除後亦會進行細胞染色以分辨患者的預後，但只侷限於某些蛋白質或細胞受體的表現，自從基因晶片問世以後，許多的研究指出全基因體基因晶片可以全面檢視二十三對染色體的基因劑量以進行乳癌患者預後的分析。舉例來說，有一半的患者其乳癌細胞基因體相對穩定，只有少於5%的基因劑量變化，這一類患者的臨床預後就會較佳，也有一些患者的腫瘤會同時具有第一號染色體長臂的基因劑量增加和第十六號染色體的長臂劑量減少的情況，這些患者通常也有較好的治療反應。此外，乳癌針對HER2基因的標靶治療也必須根據 HER2 基因的表現量，然而過去的蛋白質定量方法或原位螢光雜交有時仍無法確切分析出 HER2 基因的劑量，運用基因晶片則可以清楚地訂出基因劑量以及同樣位於第十七號染色體上的基因是否也具有相同的變化，因此，未來的趨勢將會是將基因晶片應用於乳癌或者其他癌症，作為疾病分期、治療效果預測或疾病預後的指標。
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( 2010/11原作者修訂完成)
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